Другие кишечные гормоны

В 70-х годах было обнаружено, что многие известие гормон желудочно-кишечного тракта, в частности гастрин и секретин, не оказывают влияния на аппетит. В отличие от них холецистокинин вызывает сильное торможение пищевой активности. Первым, по-видимому, продемонстрировал специфическое влияние холецистокинина на потребление пищи Х. Купманс с сотрудниками (Kooprnans et al., 1972). В цикле исследований группы Дж. Смита (Smith et al., 1974) на крысах было показано, что холецистокинин может вызывать торможение аппетита. Авторы, однако, оценивали этот эффект, скорее, как фармакологический, чем физиологический. у обезьян также обнаружено торможение потребления пиши после введения холецистокинина. У человека потребление пищи зависит от дозы введенного холецистокинина и от способа его введения. Таи, внутривенное введение гормона в дозе 0.5 ед/кг приводит к торможению аппетита, а постепенное внутривенное введение в дозе 1 ед/кг, напротив, вызывает его стимуляцию (Stuг - devant, Goetze, 1976). Прямое действие холецистокинина на центры питания и другие нервные центры показано в электрофизиологическом исследовании Н. Дафни и Е. Джекобсона (Dafny, Jacobson, 1975) . Наконец, продемонстрировано, что после введения глюкагона возрастает электрическая активность центра сытости. (Более подробно эти вопросы освещен в монографии: Уголев, 1978. )

В 80-е годы интенсивная работа в этом направлении продолжалась. На человеке и животных было вновь продемонстрировано, что в передаче сигнала насыщения большую роль играют кишечные гормон. Суммируя получение за эти годы данные, можно сказать, что энзогенный холецистонинин, в ток числе его синтетический онтапептид холецистонинин-8, вызывает снижение потребления пищи, которое зависит от дозы гормона и места его введения (периферического или центрального). При этом для развития эффекта насыщения необходим сульфатированный тирозин в 7-й позиции С-терминального конца цепи октапептида холецистонинина. Показана также физиологическая специфичность холецистокинина: он ингибирует потребление пищи, но не воды (Smith, 1983; Gibbs, Smith, 1986, и др.).

В последние годы дискутируется вопрос о периферическом и центральном механизмах действия холецистонинина на аппетит. (Физиологический и фармакологический эффекты гормона дифференцировать достаточно трудно.)

Так как систематические инъекции холецистонинина приводят к резкому изменению пищевого поведения, то предполагается, что гормон должен прямо или опосредованно вызывать изменения функционального состояния мозговых структур. Считается, что основным путем передачи информации после введения энзогенного холецистокинина служат афферентные волокна абдоминальной вагусной системы, с рецепторами которой связывается гормон. Кроме того, гормон может связываться и с рецепторами пилорического сфинктера желудка.

Для объяснения эффекта эндогенного холецистонинина привлекается гипотеза, согласно которой освобождение этого гормона, вызывая чувство насыщения, определяет окончание акта еды, следствием чего является соответствующее поведение. По-видимому, эндогенно холецистонинин может прямо влиять на функции мозга, вызывая торможение аппетита. Принято, что основную роль в этом эффекте играют вентромедиальная и латеральная области гипоталамуса.

В последние годы продемонстрировано, что такие кишечные пептиды, как глюнагон, соматостатин и бомбезин, также вызывают торможение потребления пищи, но в меньшей мере, чем холецистонинин. В отличие от этих гормонов секретин, гастрин и ГИП не обладают таким эффектом.

Подробно история развития проблемы и ее современное состояние освещены в ряде детальных сводок (Smith, 1982, 1983, 1984; Gibbs, Smith, 1986, 1988; Murphy et al., 1988; Кассиль, 1990, и др.).

Наконец, к кишечным пептидным гормонам, ингибирующим потребление пищи, относится также сатиетин (обзор: Замбржицний, 1989).

Следует отметить, что влияние на аппетит холецистокинина, глюкагона, энтерогастрона и других гормонов, по-видимому, является важной, но скорее дополнительной (а не основной) функцией. По крайней мере в некоторых случаях можно думать об их фармакологическом, а не физиологическом действии. Эти же факты давали возможность предполагать, что среди кишечных гормонов, возможно, существуют такие, которые обладают преимущественно нейротропным действием, и их аппетиттормозящие эффекты будут выражены более отчетливо, чем у известных гормонов. Действительно, нами было продемонстрировано, что арэнтерин влияет на потребление пищевых веществ более эффективно, чем холецистокинин и секретин. В частности, при внутрибрюшинном введении препарата арэнтерина в дозе 0.1 мг на 100 г массы тела крысы наблюдается резкое торможение потребления раствора глюкозы. После введения заведомо большей дозы секретина (0.5 мг на 100 г массы тела) торможения аппетита не происходит. Введение холецистокинина также в дозе О.5 мг на 100 г массы тела вызывает сравнительно слабый и кратковременный эффект (Уголев,1978).

Итак, эндокринные клетки тонкой кишки, по-видимому, продуцируют более чем один фактор, способный понижать пищевую возбудимость. В одних случаях некоторые из этих факторов - хорошо известные гормоны, проявляющие новые стороны физиологической (или фармакологической) активности, в других случаях - это «новые» гормоны. к числу последних относится арэнтерин. Заслуживает внимания, что арэнтерин обладает большей продолжительностью действия, чем холецистокинин. В этом смысле арэнтерин вообще отличается от большинства кишечных гормонов, эффект которых непродолжителен. Это означает, что кишечная гормональная система способна не только к кратковременным, но и более продолжительна регуляторным эффектам.

Рассмотрим более обобщенно влияние желудочно-кишечных гормонов на потребление пищи. Следует различать два типа эффектов: 1) прямые (гипоталамотропные) эффекты, в том числе арэнтерина и холецистокинина, на структуры гипоталамуса; 2) косвенные эффекты, которые, по-видимому, следует учитывать в комплексе реакций, связанных с нормальным насыщением. В частности, согласно дегидратационной теории регуляции аппетита, физиологическая дегидратация тканей, вызванная секрецией главных пищеварительных органов, служит одной из причин понижения аппетита и возникновения физиологической жажды.. С этой точки зрения, можно думать, что в регуляции аппетита опосредованно участвуют: секретин, который стимулирует секрецию жидкой части поджелудочного сока, и гастрин, который вызывает значительную по объему секрецию желудочного сока. Кроме того, растяжение желудка, ацидификация желудка и верхних отделов двенадцатиперстной кишки являются также источником нервных сигналов, передаваемых главным образом по блуждающим нервам.

Особого рассмотрения заслуживает роль кишечной гормональной системы в потреблении пищи в связи с термостатической теорией регуляции аппетита. Ряд данных позволяет считать, что СДД пищи и изменение внутренней, в частности гипоталамической, температуры могут быть важным компонентом нормального насыщения. Так, показано, что повреждения ростральной области гипоталамуса, связанной с регуляцией как температуры, таи и потребления пищи, приводят к нарушению обеих этих функций (обзор: Hamilton, 1967). Здесь необходимо напомнить о существовании обнаруженных нами компонентов СДД пищи, контролируемых кишечной гормональной системой и действием желудочного химуса при его прохождении через двенадцатиперстную кишку. Понижение пищевого возбуждения, связанное с интенсификацией обмена, и повышение внутренней температуры также в определенной мере обусловлен включением кишечного гормонального комплекса. В целом прохождение пищи через верхние отделы пищеварительного аппарата вызывает выделение ряда гормонов желудочно-кишечного тракта, прямо или косвенно влияющих на переход от голодного состояния к сытому и во многих случаях к появлению питьевых реакций. К гормонам, вызывающим физиологическую дегидратацию, которая благоприятствует понижению пищевого возбуждения и повышению питьевого, относятся гастрин и секретин. Дегидратация может влиять на пищевой центр как через периферические, так и через центральные осморецепторы.

В свете обсуждаемых данных обращает на себя внимание недавнее исследование, на основании которого высказано предположение, что мотилин играет важную роль в контрале моторной деятельности не только у собак и людей, но и у свиней (Bull, Sissons, 1988)

Совершенная регуляция потребления пищи включает в себя два типа регуляторов, различающихся по своим временным характеристикам: быстродействующие (кратковременно) и длительнодействующие (долговременные). Как правило, регуляция первого типа обеспечивает срочные, но не вполне точне реакции, тогда как медленные регуляции обеспечивают точное соответствие между потребностью в калориях и их поглощением.

Таким образом, если существует несколько типов кишечных гормонов, влияющих на аппетит (а их должно быть несколько, в том числе арэнтерин и холецистокинин), то с их помощью реализуются как более быстрые, так и более медленные типы регуляции аппетита, или потребления пищи.

До сих пор мы рассматривали влияние кишечной гормональной системы на пищевой центр, сузив эту проблему до регуляции потребления пищевых веществ. В действительности речь идет о том, что кишечная гормональная система путем изменения мотиваций участвует в переключении целенаправленного поведения, характерного для голодного животного, на поведение, свойственное сытому животному. Поэтому можно думать, что чем дальше будет развиваться эта проблема, тем больше места в ней будет занимать область нейротропных и психотропных влияний кишечной гормональной системы.

Как отмечено выше, Н. Дафни и Е. Джекобсон (Dafny, Jacobson, 1975) показали, что гормоны желудочно-кишечного тракта, продуцируемые при потреблении пищи, индуцируют насыщение посредством изменения электрической активности центральной нервной системы. По мнению авторов, центр аппетита взаимодействует с вышележащими центрами, которые могут влиять на тонус сосудов, моторику пищеварительного аппарата и секреторную активность. Предполагается, что холецистокинин может действовать как модулятор одного из известных химических мессенджеров; Вместе с тем эти данные подтверждают высказанную нами мысль, что эффекты гормонов желудочно-кишечного тракта должны охватывать в конце концов более значительную сферу реакций, чем только контроль над пищеварительными процессами.

В целом приведение сведения свидетельствуют, что кишечная гормональная система может играть важную роль не только в контроле обмена веществ за пределами пищеварительного аппарата, но и в управлении поведенческими реакциями, прямо или косвенно связанными с регуляцией потребления пищи.