Фармакокинетика и её этапы

Фармакокинетика («человек – лекарство») — изучает влияние организма на лекарственное вещество, пути его поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарств из организма. Физиологические системы организма в зависимости от их врожденных и приобретенных свойств, а также способов и путей введения лекарственных пре­паратов будут в разной степени изменять судьбу лекарствен­ного вещества. Фармакокинетика лекарственного вещества зависит от пола, возраста и характера заболевания.

Основным интегральным показателем для суждения о судьбе лекарственных веществ в организме является опреде­ление концентрации этих веществ и их метаболитов в жидкостях, тканях, клетках и клеточных органеллах.

Длительность действия препаратов зависит от его фармакокинетических свойств. Период полувыведения — время, необходимое для очищения плазмы крови от лекарственного вещества на 50%.

Этапы (фазы) фармакокинетики. Движение лекарственного вещества и изменение его молекулы в организме представляет собой ряд последовательных процессов всасывания, рас­пределения, метаболизма и экскреции (выведения) лекарственных средств. Для всех этих процессов необходимым условием служит их про­никновение через клеточные оболочки.

Прохождение лекарственных веществ через клеточные оболочки.

Проникновение лекарственных веществ через оболочки клеток регулируется естественными процессами диффузии, фильтрации и активного транспорта.

Диффузия основана на естественном стремлении любого вещества двигаться из области высокой концентрации в направлении к области более низкой концентрации.

Фильтрация. Водные каналы в местах тесного соединения прилегающих эпителиальных клеток пропускают через поры толь­ко некоторые водорастворимые вещества. Нейтральные или не­заряженные (т. е. неполярные) молекулы проникают быстрее, так как поры обладают электрическим зарядом.

Активный транспорт - этот механизм регулирует движение некоторых лекарственных веществ в клетки или из них против концентрационного градиента. Для реализации этого процесса требуется энергия, и он происходит быстрее, чем перенос веществ путем диффузии. Молекулы со сходным строением конкурируют за молекулы-переносчики. Механизм активного транспорта вы­сокоспецифичен для определенных веществ.

Некоторые органные особенности клеточных мембран.

Мозг и спинномозговая жидкость. Капилляры в мозге отлича­ются от большинства капилляров других участков организма тем, что их эндотелиальные клетки не имеют пространств, через ко­торые вещества проникают во внеклеточную жидкость. Тесно примыкающие друг к другу эндотелиальные клетки капилляров, соединенные с базальной мембраной, а также тонкий слой отростков астроцитов препятствуют контакту крови с мозговой тканью. Этот гематоэнцефалический барьер предотвращает проникновение некоторых веществ из крови в мозг и спинномозговую жидкость (СМЖ). Жиронерастворимые вещества через этот барьер не проникают. Напротив, жирорастворимые вещества легко проникают через гематоэнцефалический барьер.

Плацента. Хорионические ворсины, состоящие из слоя трофобластов, т. е. клеток, окружающих капилляры плода, погру­жены в материнскую кровь. Кровоток беременной и плода разделены барьером, осо­бенности которого те же, что у всех липидных мембран организма, т. е. он проницаем только для жирорастворимых веществ и не­проницаем для веществ, растворимых в воде (особенно если их относительная молекулярная масса (ОММ) превышает 600). Кроме того, плацента содержит моноаминоксидазу, холинэстеразу и систему микросомальных фер­ментов (сходную с таковой в печени) способную метаболизировать лекарственные вещества и реагирующую на препараты, которые принимает беременная.

Всасывание — процесс поступления лекарства из места введения в кровеносное русло. Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами: а) лекарственной формой (таб­летки, свечи, аэрозоли); б) растворимостью в тканях; в) крово­током в месте введения.

Существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:

1) Пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо раство­римые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;

2) Активный транспорт. В этом случае перемещение веществ че­рез мембраны происходит с помощью транспортных систем, содер­жащихся в самих мембранах;

3) Фильтрация. Вследствие фильтрации лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мел­кие гидрофильные молекулы лекарственных веществ). Интенсив­ность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления;

4) Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества. Пузырьки перемещаются к противоположной стороне мембраны и высвобождают свое содержимое.

Распределение. После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма. Распределение лекарственного ве­щества определяется его растворимостью в липидах, качеством свя­зи с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного крово­тока и другими факторами.

Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наи­более активно кровоснабжаются (сердце, печень, легкие, почки).

Многие естественные вещества циркулируют в плазме частично в свободном виде, а частично в связанном состоянии с белками плазмы. Ле­карственные средства также циркулируют как в связанном, так и в свободном состоянии. Важно, что фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция препарата, а связанная с протеином представляет собой биологически неактивное со­единение. Соединение и распад комплекса препарата с белком плазмы происходят как правило быстро.

Метаболизм (биотрансформация) — это комплекс физико-химических и биохими­ческих превращений, которым подвергаются лекарственные вещества в орга­низме. В результате образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые лег­ко выводятся из организма.

В результа­те биотрансформации вещества приобретают большой заряд (ста­новятся более полярными) и как следствие большую гидрофильность, т. е. растворимость в воде. Подобное изменение химической структуры влечет за собой изменение фармакологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма.

Это происходит по двум основным направлениям: а) снижение растворимости препаратов в жирах и б) сниже­ние их биологической активности.

Этапы метаболизма: Гидроксилирование. Диметилирование. Окисление. Образование сульфоксидов.

Выделяют два типа метаболизма лекар­ственных препаратов в организме:

Несинтетические реакции метаболизма лекарств, осуществляемые ферментами. К несинтетическим реакциям относится окисление, восстанов­ление и гидролиз. Они разделяют на катализируемые ферментами лизосом клеток (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные).

Синтетичес­кие реакции, которые реализуются с помощью эндогенных субстратов. В основе этих реакций лежит конъ­югация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода и др.).

Биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и в других тканях. Интенсивные и многочис­ленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника.

На биотрансформацию влияют заболевания печени, характер питания, половые особенности, возраст и ряд других факторов. При поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на централь­ную нервную систему и резко возрастает частота развития энцефа­лопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени, некоторые лекарственные препараты применяются с осторожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, наркотические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды и др.).

Клинические наблюдения показали, что эффективность и пере­носимость одних и тех же лекарственных веществ у различных боль­ных неодинакова. Эти отличия определяются генетическими фак­торами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и др. Изучение генетических основ чувствитель­ности организма человека к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики. Проявляется это чаще всего недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при наслед­ственных нарушениях обмена веществ.

Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В за­висимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

Среди наследственных дефектов ферментных систем часто встре­чается недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы (Г-6-ФДГ). Она проявляется массивным разрушением эритроцитов (гемолити­ческие кризы) при применении сульфаниламидов, фуразолидона и других препаратов. Кроме того, люди с недостаточностью Г-6-ФДР-чувствительны к пищевым продуктам, содержащим конские бобы, крыжовник, красную смородину. Существуют больные с недоста­точностью ацетилтрансферазы, каталазы и других ферментов в орга­низме. Атипичные реакции на лекарственные средства при наслед­ственных нарушениях обмена веществ встречаются при врожденной метгемоглобинемии, порфирии, наследственных негемолитических желтухах.

Элиминация. Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарствен­ных веществ и их метаболитов из организма: с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюнными, потовыми, слезными и молочными железами.

Элиминация почками. Экскреция лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием нескольких фи­зиологических процессов:

Клубочковая фильтрация. Скорость, с которой вещество переходит в клубочковый фильтрат, зависит от его концентрации в плазме, ОММ и заряда. Вещества с ОММ более 50 000 не попадают в клубочковый фильтрат, а с ОММ менее 10 000 (т. е. практически большинство лекарственных веществ) фильтруются в почечных клубочках.

Экскреция в почечных канальцах. К важным механизмам экскреторной функции почек относится способность клеток проксимальных почечных канальцев активно переносить заряженные (катионы и анионы) молекулы из плазмы в канальцевую жидкость.

Почечная канальцевая реабсорбция. В клубочковом фильтрате концентрация лекарственных веществ та же, что и в плазме, но по мере продвижения по нефрону он кон­центрируется с увеличением концентрационного градиента, поэто­му концентрация препарата в фильтрате превышает его кон­центрацию в крови, проходящей через нефрон.

Элиминация через кишечник.

После приема препарата внутрь для системного действия часть его, не абсорбируясь, может экскретироваться с каловыми массами. Иногда внутрь принимают лекарственные средства, специально не предназначенные для аб­сорбции в кишечнике (например, неомицин). Под влиянием ферментов и бакте­риальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта лекарствен­ные препараты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться в печень, где и проходит новый цикл.

К важнейшим механизмам, способствующим активному тран­спорту препарата в кишечник, относится билиарная экскреция (печенью). Из печени с помощью активных транспортных систем лекарствен­ные вещества в виде метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь, затем в кишечник, где и выводятся с калом.

Степень выведения лекарственных веществ печенью следует учитывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей.

Элиминация через легкие. Легкие служат основным путем введения и элиминации летучих анестезирующих средств. В дру­гих случаях медикаментозной терапии их роль в элиминации невелика.

Элиминация лекарственных веществ грудным молоком. Лекарственные вещества, содержащиеся в плазме кормящих жен­щин, экскретируются с молоком; их количества в нем слишком малы для того, чтобы существенным образом влиять на их элими­нацию. Однако иногда лекарственные средства, попадающие в организм грудного ребенка, могут оказывать на него существенное воздействие (снотворные, анальгетики и др.).

Клиренс позволяет определить выведение лекарственного ве­щества из организма. Термином «почечный клиренс кре­атинина» определяют выведение эндогенного креатинина из плаз­мы. Большинство лекарственных веществ элиминируется либо че­рез почки, либо через печень. В связи с этим общий клиренс в организме представляет собой сумму печеночного и по­чечного клиренса, причем печеночный клиренс рассчитывают путем вычитания значения почечного клиренса из общего клиренса организма (снотворные, анальгетики и др.).